心肌玻璃食物纤维化是很多心室急病不恰当的生存率的首要各种因素，目前为止缺泛直观根据成玻璃食物纤维人体细胞的特效软件的治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不但论述了心肌氯纶化的奔驰e敞篷发病率策略，还发觉一款已新批肿瘤药物的新使用用途，为此种难事获得了攻克性解决方法方案设计。

探究导致

01、主要靶点

SNO-PKM2在心肌纤维棉化中特异形提升

研究通过S-亚硝基化掩盖血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高传达于CFs、心肌组织细胞中未的检测到，成為内在钻研目标。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，否认NO是遮盖特征。某些会发现第一次 明确的SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特女性朋友遮盖蛋清，为共识机制探讨固定管理的本质靶点。

图1 SNO-PKM2在心理植物纤维化的时候中增大

02、装饰位点

Cys49和Cys326是关键的功用位点

实现液质色谱-串连质谱概述，正确评定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO掩盖根本位点。职能检验体现 ，不说话了内源性PKM2后，实现表现Cys49/326S双转变体（MUT）可全部阻挡AngII诱骗的SNO-PKM2身高，并可以抑制CFs激话标准物α-SMA表现，且不影向基线睡眠状态下PKM2的四聚化和酶催化活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化产生在Cys49/326位点

03实用功能作用

SNO-PKM2缓和PKM2活性酶类驱动软件CFs促活

设备构造设计数据分析表现Cys49和Cys326座落PKM2崔化设备构造设计域，突显后进行下降PKM2酶催化可溶性氧，毁掉其高催化可溶性氧四聚体设备构造设计（双突变性体可恢复基本功能模块）。基本功能模块上，SNO-PKM2可以通过可以抑制PKM2，导至糖酵解阻挠、磷酸戊糖方式成功激活的基础代谢重和程序编写，而且使得线粒体耗氧率下降、ROS提升、膜电势差没有了，最中推动了CFs繁衍及向肌成黏胶纤维神经细胞细胞分化。心衰自身心肌组织性中PK酶催化可溶性氧正相关不低于供体，查验了这一个基本功能模块影响。

图3 SNO-PKM2有利于促进二尖瓣成食物钎维細胞向肌成食物钎维細胞细分

04、原子规则

GSN忽略前提条件驱动包线粒体无限分列

实现免疫细胞共积累融合质谱数据分析，建立出与PKM2互为效用的凝溶胶球淀粉酶（GSN）为中心下面分子结构。检测确认，AngII激励后，PKM2与GSN融合下降，GSN与牵引力相关球淀粉酶1（DRP1）融合增加。策略上，SNO-PKM2实现拉低PKM2四聚化，挥发GSN，催进DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转化，产生线粒体神经太过紧绷裂开，从而促活CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可阻绝该阶段，瓦解仟维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依赖关系性措施介导DRP1的线粒体转位

5、身体内印证

PKM2敲除耽误植物纤维化，甲基化体可打败

创建CFs特女性朋友PKM2因素性敲除（cKO）小鼠，TAC技剖宫产后找到：cKO小鼠左心伸缩/舒张特点退化（EF、FS减低，E/E’增大），心肌肥大、胶原积累不错增大，查证CFs中PKM2受损越来越重纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO忍受型PKM2双变异体后，上述内容病症表型均不错不可逆转，而转染野山型PKM2不存在成效，同一时间心肌进行中SNO-PKM2技术、线粒体分化的程度复原日常。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠发生心室肥大和心室纤维素化

06、方法价值

mitapivat使用量反作用性解决玻纤化

身体试验性表现，mitapivat分子量信任性身高PKM2渗透性，降底合成纤维棉化符号物表述；自身试验性中，TAC小鼠决定mitapivat（10/50mg/kg，一天三次）后，心功能表、心肌肥大及合成纤维棉化均有效持续改善（P<0.0001），高分子量可以让EF、FS达到日常横向。不仅如此，mitapivat具有预放（TAC后可以给药）和治療（TAC后2周给药）的反应，且无明星肝肺肾副的反应。

图6 mitapivat预外理调低了TAC诱骗的心肌纤维素化和心血器官衰竭

本文个人总结

本理论调查再次阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解主义-心肌食物仟维板化”的系统缘由：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应修饰语，借助缓和其活性氧与四聚化、串扰GSN相互间目的，推动DRP1介导的线粒体过头瓦解主义，然后更改密码CFs。PKM2更改密码剂（尤其是是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理径路，能够缓和食物仟维板化。mitapivat已新批药学实验选用，卫生性明确责任，力争更快的推进项目建设至心肌食物仟维板化药学实验理论调查，为这种或缺靶向治療治療的妇科疾病给出新战略。

拜谱总结ppt

该设计首轮反映SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1通道推动线粒体太过裂开，最中促活心肌成玻纤细胞核带来心肌玻纤化；FDA获准抗癫痫药物mitapivat可借助促活PKM2中医该通道，为心肌玻纤化能提供新疗法策略。

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可以参考期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.