去势抗拒性排头兵腺癌（CRPC）是排头兵腺癌新况的终末价段，其主要是驱动下载原则为雄刺激素肾上腺素受体（AR）手机走势径路再提高。AR手机走势减弱剂（如恩杂鲁胺）虽能现在减弱CRPC新况，但抗药性率高，已经变成为临床实践中药治疗的重点瓶颈。

2025年10月23日，华中社会/山大齐鲁/安徽社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

深入分析效果

01.几组学探讨固定ZDHHC2为至关重要细胞

蛋清组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于促进CRPC内部在恩杂鲁胺制疗后的活多久

02.ZDHHC2的转录干预

采用ChIP-Atlas得知FOXA1、AR等概率宏观国家宏观调控ZDHHC2，ChIP-seq彰显FOXA1在ZDHHC2初始化子的占得率同质性增大，而AR无的差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均同质性削减ZDHHC2的mRNA及核蛋白品质（图2E-H），过抒发FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合实际TET2才宏观国家宏观调控ZDHHC2，且TET2帮助不依靠其酶活（图2K-L）；且得知FOXA1/CXXC5/TET2黏结物采用提升ZDHHC2初始化子区H3K27ac品质，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC神经元中，ZDHHC2表观遗传的转录的水平调涨

03.ZDHHC2根据阻止铁死忙驱动耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2神经体生殖细胞淀粉酶组出现，铁消失重点安装驱动系数ACSL4取得上涨（图3C），脂质组出现脂质代谢率混乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1净化处理（ZDHHC2可以抑剂型）可取得扩大CRPC神经体生殖细胞的脂质过氧化反应横向、MDA含碳量、脂质ROS，减低神经体生殖细胞活多久（图3H-J）；ZDHHC2过表达方式可大大减少据此铁消失指数公式，能维持线粒体积态（图3K-L）；铁消失可以抑剂型（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对灵敏CDX模板的抑瘤功效，证明文件铁消失是恩杂鲁胺的疗效的重点介导影响。

图3 ZDHHC2依据可抑制脂质过防金属氧化物转化成和铁消失，推动恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2在USP19提高网站ACSL4泛素-蛋白酶酶体吸附

ZDHHC2仅印象ACSL4球血清质质质平均水平面（不印象mRNA），泛素-球血清质质质酶体抑止剂（MG132）可逆反应转ACSL4分解塑料，而自噬抑止剂（Baf-A1）不存在，认定书其调空依赖关系泛素化分解塑料（图4A-C）；棕榈酰化球血清质质质组建立到4个泛素有关系的球血清质质质，仅敲低USP19可减低ACSL4球血清质质质平均水平面（不印象mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4简单相互间角色（GSTpull-down/PLA认可），凭借抑止ACSL4的K48位泛素化延长了其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前头腺癌机构IC芯片信息显示ACSL4与USP19球血清质质质平均水平面正有关系的，与ZDHHC2负有关系的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2实现USP19有助于ACSL4的泛素-蛋白质酶体光降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19同时整合，整合区域性为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学工作验证USP19具备内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求展现，仅ZDHHC2敲除可同质性消减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表明可资料其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及甲基化科学工作验证，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化体棕榈酰化水平方向同质性消减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改弱其与ACSL4的切合

ZDHHC2过把你想表达出来可避免USP19与ACSL4的主动用途，TTZ1加工或ZDHHC2敲除则怎强该用途（图6A-C）；USP19C152S转变体与ACSL4组合更强，可可观怎强铁致死、提高了恩杂鲁胺脆弱性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁致死促活，证明材料ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗改其与ACSL4的间接角色，转而在克制铁意外死亡来带动抗药理作用

07.ZDHHC2控溶液剂TTZ1的有效时间与人身安全等级

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不损害ACSL4的横向、铁死指标图及恩杂鲁胺敏锐性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏锐/抗药性内部及恩杂鲁胺抗药性PDX对模型中，TTZ1可重要康复ACSL4的横向、刺激启动铁死、治愈抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺连合实用不损害小鼠體重、肾用途用途（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺进行处理后加快CRPC细胞膜的成活

篇文章个人心得体会

本探索面向去势忍受性前某腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性情况，完成多个学了解会发现棕榈酰迁移酶ZDHHC2是的关键推动因素，影响恩杂鲁胺抗药性；探索团体建设的ZDHHC2非特异聊天控中药制剂TTZ1可在CRPC細胞系和病患原因异种胚胎移植（PDX）沙盘模型中治愈恩杂鲁胺抗药性，确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是能克服CRPC抗药性的能作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常情况过表答，并调节铁生亡制度化图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋微生物可身为护肤品超全面、技巧工作体系最成长的半胱氨酸呈现全型号护肤品，是指棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、被氧化重置、悬浮巯基，积少成多了极为丰富的该项目体力，促动一全型号内容刊登。身为脂质新陈消化吸收查测域的深入者，拜谱海洋微生物搭配了建立完善的脂质新陈消化吸收处理实施方案涵盖:MLT4500中医学mtk芯片量靶点药物疗法药物脂质组、PLT5500值物mtk芯片量靶点药物疗法药物脂质组、靶点药物疗法药物脂质组（2500+）、短链油脂酸、悬浮油脂酸靶点药物疗法药物新陈消化吸收组及非靶点药物疗法药物脂质组、喜爱谘询，战略合作共研!

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FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参照文献综述有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）