自2020年Nature首轮新闻稿件乳过酸表达，乳酸这种“代谢转化废料”一跃称为“产品小分子式”，也是“十几年窗下无人化问，一举少年得志少年得志皇途知”。殊不过尔尔，当作三羧酸间歇（TCA）中央物质的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有是一样的的境况，从年后始的“另作它用”，到现在的我们发觉其为重要的生物工程学作用，非常是在免疫性调节的研究领域行业。本文，我们兜兜风共同了解到一会儿衣康酸的“下一世”与“今世”。

01、衣康酸的显示与發展

衣康酸的看到会可起源于19上个世纪30年（图1）。开刚刚开始通常充当这种非常重要的有机肥料组成和化工公司生产方式制造原材料被了解世界。1840年，美国史学家Gustav Crasso核定了衣康酸是顺乌头酸热拆解反应迟钝的乙酰乙酸，基本原则新布置顺乌头酸（aconitate）的日语数字方式，将该乙酰乙酸命名大全为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的快速发展体验了从刚开始的重工业技术应用到直接举例其怪物学职能表的转化成。终会近二十些年，动物专家们才察觉到衣康酸拥有于蒲乳期宠物巨噬组织内，和也是种拥有重要的性免疫系统性干预职能表的细胞代谢率物品。2015年，Michelucci抓捕具体分析了蒲乳期宠物中衣康酸的怪物分解渠道。自那之后，大批量科学研究方案重视了衣康酸在免疫系统性发应、细胞代谢率和疾病中首要部分的重要的性使用，科学研究方案热点持续保持上涨（图2）。

图1：衣康酸(ITA)探讨的时间

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸遮盖文献资料统计表

02、衣康酸在有差异病研发中的用

是TCA反复中的里头根本消化吸收物，衣康酸调根本消化吸收、免疫抗体系统系统和真菌病毒感染充分的充分用处，为疗法免疫抗体系统系统真菌病毒感染性传染性传播常见患病给出了换用疗法思路。Lampropoulou等等本次单位证明静脉血管输注DMI可才能减少小鼠缺血性期间里的心肌梗塞平数，在这之后的撤稿了数篇论文范文，宣传报道了在种种真菌病毒感染性传染性传播常见患病的昆虫模特中寄予ITA或其生物学掩盖双重性物的疗法益处，主要包括抵抗患病毒和螨虫病毒感染，以避免斑秃、糖尿病的风险、氯纶化、心移植后、I/R影响、高脂肪症、骨肘肩周炎、脑神经退行性传染性传播常见患病、败血症、胃癌等(表1-2)。某些深入分析特别强调了源于ITA的介入在有差异传染性传播常见患病原型下排解真菌病毒感染和重要性病理学的很广空间。前者，最近几天的深入分析表明，在小鼠模特中，IRG1人类基因的损坏大幅度降低了肉瘤出现并开展了免疫抗体系统系统疗法的效率。然而，某些表明为在临床医学自然环境中探寻重视ITA信息的疗法思路给出了最令心服口服的理论研究根本。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸基本衍化物在差异重大疾病实体模型中的参与到长效机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸下列不属于在癌症晚期中的帮助

03、衣康酸的生物体转化成与基础代谢

衣康酸是TCA反复的正中间乙酰乙酸，由免役初次应答基因组1（IRG1）商品编号的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧发生。母乳喂养节肢动物体血肿瘤癌细胞，主要是骨髓体血肿瘤癌细胞，发生ITA是免役反馈的有一部电影分，并凭借它来设定细菌感染。在发生ITA的体血肿瘤癌细胞中，ITA工业制硝酸排泄可根据五步反馈来进行：前提是ITA转变成为衣康酰辅酶a，之后衣康酰辅酶a水合为百香果酰辅酶a，结果百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，分別由琥铂酰辅酶a结合酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称呼百香果酰辅酶a裂解酶）崔化。纵然异丙醇酸就能够迈入各个排泄方法，包含TCA反复(图3)，但尚不清理ITA工业制硝酸排泄能否可进一步细菌感染过程中免役体血肿瘤癌细胞的正能量和生物制品结合的需求。

图3：衣康酸的分解非常看起来像物和诞生物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在组成设计上，衣康酸也是种含带α,β-不供大于求烯烃的五碳二羧酸，它在组成设计如此于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等另外的分解物，为其良性竞争性治理和改善糖分解步骤中根本酶供应组成设计核心，故而通过神经细胞分解重程序编程。衣康酸的酯化延伸物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般适用于在休外和体里摸拟其生态学反应，是因为想一想有高的膜浸入性，且与衣康酸生态学学功能性形似，4-OI可在胞内图片转换为衣康酸，这为衣康酸的药业研发部供应了许多也许，也为立于衣康酸的新保健法明确了目标。

04、衣康酸的用途靶点和用途工作机制

与基本上数对应其中排泄物各不相同，ITA不参于与消耗的能量排泄或生物技术组成对应的排泄条件，这表示它可能性主要自主于其中排泄充分利用其能力。往日四三年的探索发觉，蒲乳期食草动物受损细胞核中行成的ITA最为属于走势团伙，借助依照和应响各不相同靶核核球高蛋白酶的能力来自动上下调整免疫力细胞核不良反应迟钝(图4)。① ITA治理和改善性排泄酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，致使蜜腊酸沉淀，转变受损细胞核排泄。② ITA举例诞生物技术引致共价核核氨基酸烷基化。KEAP1 E3泛素接入酶的烷基化治理和改善性KEAP1介导的NRF2分解并修改密码NRF2介导的被氧化应激性不良反应迟钝。③ ITA治理和改善性TET DNA双加氧酶，提高DNA甲基化，自动上下调整DNA表现。④外分泌型ITA最为G核核球高蛋白酶偶联感觉(GPCR)核核球高蛋白酶OXGR1的冲动剂，提高Ca2+走势信号通路。知道ITA依照对这么多核核氨基酸的自动上下调整，仅仅对ITA在免疫力细胞核自动上下调整中的能力，特别对其内在的治愈操作都要更重要的意义。

图4：衣康酸的功能靶点和功能逻辑

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是实现迈克尔加强反应迟钝（Michael addition reaction）烷基化体现一些蛋白酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA十分ip产业物的反应靶点和反应系统

05、传统学术论文手机分享

论文资料一

英语怎么说主题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文名标题文字：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

学习游戏内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 淀粉酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文二

英语主题词：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕文章标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

论述信息：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文参考文献三

英文字母题头：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文翻译宝贝标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

科研的内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结ppt

衣康酸是直被判定是根本的石油化工材料设备，近两近些年来实验确认衣康酸可在辅乳动物界内炼制，是三羧酸不断循环的根本衍化物，存在抗体政策调节作用几丁质酶的内源分解物小原子核，最后很受目光。衣康酸也不过剩二元酸，内含的不过剩双键、羧基和羟基为其有了生动物理化学经营性质，形式特征中的亲电性α,β-不过剩羧酸形式特征对血清质上的几丁质酶半胱氨酸残基对其进行烷基化淡化（迈克尔暴击伤害表现），这一项译成后淡化被叫做“衣康酸淡化（itaconation）”，于是会影响血清质特点，政策调节作用抗体回话和分解前提条件，为多个病毒治疗药物研发项目管理保证新想法。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学界绝对性参考值靶向药物药物新陈分泌组(QMT1000)和能量转换新陈分泌靶向药物药物新陈分泌组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法非常一定量测量。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化掩盖组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

分类学术论文

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